一项新的研究发现，昼夜节律钟——与昼夜周期同步的生理和细胞活动，通常被认为是抑制肿瘤的——实际上在癌症中扮演着不同的角色。

路德维希癌症研究所的科学主任Chi Van Dang说:“很多证据表明，癌细胞中的生物钟被破坏了，所以我们预计它的破坏会促进黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤生长。”他和副研究员Xue Zhang领导了这项研究。“但是，与我们的预期相反，我们发现，失去一种被称为bmal1的基因——一种细胞时钟的主要调节器——反而抑制了小鼠黑色素瘤的生长。”

在最新一期的《自然通讯》杂志上，研究人员对这种情况的原因进行了探索，揭示了黑色素瘤中以前未知的肿瘤抑制和免疫治疗抵抗机制。

张说:“我们的发现可能对时间疗法的设计有启示，这种疗法寻求将癌症治疗与生物节律协调起来，以提高疗效并减轻副作用。”

生物钟使身体的生理机能和每个细胞的新陈代谢与太阳周期同步，使活跃的活动与休息和恢复交替进行。在健康细胞中，代谢活动的强度随生物钟而波动。然而，癌细胞改变了它们的新陈代谢，以确保无限制增殖所需的原料的稳定供应。由于昼夜节律强制的休息时间会破坏这一议程，他们也倾向于打破自己的生物钟。

Dang实验室对我们对癌细胞代谢的理解做出了开创性的贡献，它还探索了癌细胞的代谢重新布线与其功能失调的时钟之间的联系。最值得注意的是，Dang领导的研究表明，致癌版本的Myc基因(癌症代谢的主要调节器)抑制Bmal1，使细胞的代谢刹车失灵，促进增殖。

缺乏Bmal1的黑色素瘤生长缓慢与这一发现不一致。为了寻找解释，研究人员检查了这些细胞中的基因表达是如何变化的，并发现Bmal1的缺失损害了另一种基因表达的主要调节因子HIF1的活性，HIF1帮助癌细胞适应许多实体肿瘤中普遍存在的低氧条件。他们还表明，在缺乏Bmal1的黑色素瘤细胞中，高水平表达HIF1可以恢复这些细胞产生肿瘤的能力。

但是，如果Bmal1的表达水平足够高，它会抑制肿瘤吗?显然不是，而且事实证明这与Bmal1作为基因表达调节器的主要作用无关。除了与dna结合(它必须与dna结合以调节昼夜节律基因的表达)之外，这种蛋白质的一个版本可以做普通Bmal1所做的一切，它甚至是肿瘤生长的更好的驱动力。

“这个发现有点让人头疼，”Dang说。“它不符合我们的任何预期。”

为了解决这个难题，研究人员对bmal1过表达细胞中的蛋白质相互作用进行了全面分析。他们发现Bmal1结合并隔离了一种与细胞运动有关的蛋白质MYH9, MYH9被认为是一种肿瘤抑制因子，尽管到目前为止，人们还不清楚它是如何发挥这种作用的。除了确定MYH9抑制肿瘤发生的机制外，研究人员还表明，删除黑色素瘤细胞中的MYH9基因可以增强它们在小鼠体内形成肿瘤的能力。

Bmal1对MYH9的隔离诱导了细胞分子信号网络的一些变化。然而，它的最终效果是将黑色素瘤细胞恢复到发育不成熟的“间充质”状态，这种状态在人类肿瘤中可见，并与免疫疗法的耐药性有关。事实上，研究人员表明，在小鼠体内，表达高水平Bmal1的黑色素瘤细胞形成了免疫治疗抵抗性肿瘤。

在路德维希·哈佛大学的桑德罗·桑塔加塔和彼得·索尔格(他们领导了路德维希肿瘤图谱项目)的支持下，研究人员利用先进的显微镜技术表明，过度表达Bmal1的肿瘤具有间质状态的分子标记。他们还证明，小鼠的这些肿瘤抵抗免疫治疗，因为它们没有充分浸润针对癌细胞的免疫细胞，而是倾向于容纳免疫抑制细胞。

Dang说:“我们的研究结果总体上表明，Bmal1驱动黑色素瘤的肿瘤发生和治疗耐药性，这表明这种调节蛋白对肿瘤发生的影响很可能因癌症类型而异。”“它们也可能有助于解释最近的一项发现，即高水平表达Bmal1的前列腺肿瘤会抵抗雄激素治疗——尽管这需要进一步的研究来证实。”

除此之外，这些发现为研究肿瘤可塑性和癌症耐药性的机制开辟了新的途径，这是Dang实验室现在将继续追求的。

更多信息:张雪等，Bmal1细胞状态依赖性对黑色素瘤免疫和致瘤性的影响，Nature Communications(2024)。DOI: 10.1038/s41467-024-44778-2期刊信息:路德维希癌症研究提供的自然通讯引文:计时基因如何影响肿瘤生长完全取决于上下文(2024年1月24日)检索自2024年1月24日https://medicalxpress.com/news/2024-01-timekeeping-gene-affects-tumor-growth.html本文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。